Первое поселение на месте Вернигероде появилось в период вырубки лесов (IX — XII век) на землях славян. В XVI веке являлся крупным центром культурной, научной и политической жизни Германии, сыграл заметную роль в начале Реформации, являлся местом деятельности Мартина Лютера, Филиппа Меланхтона и Лукаса Кранаха, а также семьи известных средневековых юристов Карпцовых.

Первое упоминание о Виттенберге относится к 1180 году, как о поселении фламандских колонистов под властью Дома Асканиев. В 1260 году оно стало резиденцией герцогов Саксон-Виттенбергских, в 1293 году получило права города. В последующие века из-за своего расположения город стал важным торговым центром.

С пресечением Дома Асканиев Саксония-Виттенберг перешёл к Дому Веттинов. В конце XV века Виттенберг стал важным политическим и культурным центром региона, когда в нём размещалась резиденция курфюрста Саксонского Фридриха III Мудрого. Город расширялся, в период с 1486 по 1490 год был построен второй мост через Эльбу, а с 1496 по 1506 год — дворцовая церковь (Шлосскирхе), тогда же был перестроен замок.

В 1502 году был основан Виттенбергский университет, ставший домом для таких мыслителей, как Мартин Лютер (профессор богословия с 1508 года), и Филипп Меланхтон (профессор греческого языка с 1518 года). 31 октября 1517 года Лютер вывесил на двери Замковой церкви 95 тезисов против продажи индульгенций, что стало началом протестантской Реформации.

26 апреля 1945 года Виттенберг был занят Красной армией (РККА), и с образованием в 1949 году ГДР вошёл в её состав. Советские власти проводили политику денацификации, организовали в Виттенберге работы по восстановлению взорванного моста через Эльбу силами инженерных войск РККА.

В послевоенные годы произошла массовая миграция в город немецких беженцев из потерянных для Германии территорий к востоку от Одера-Нейсе, а также из Судетов, что вызвало сильную нехватку жилья. В 1957—1963 велось активное жилищное строительство. 5 декабря 1989 года в рамках Горбачёвского «одностороннего вывода советских войск» из Виттенберга была выведена 6-я гвардейская танковая дивизия ВС СССР.